世界十大惨败案例(2021年全球十大临床试验失败案
在药物开发的道路上，风险与失败如影随形。一项广为引用的统计数据显示，高达90%的项目在临床试验阶段黯然失色，主要原因在于它们未能展现出预期的临床效果。
每年，美国都有数千项研究登记在册，这些研究的结果往往令人失望。为了筛选最具影响力的失败案例，我们进行了深入的考察。这些失败不仅可能影响患者，还可能对药物开发商造成重大影响，尤其是在投入巨资或过度依赖阳性结果的情况下。这些失败可能是对某种未知机制的误解，也可能是已经存在的药物类别在新领域转型的难题。
2021年的临床试验失败案例中，COVID-19领域的项目数量尤为突出。随着大流行的严重性日益显现，该行业的研发引擎在2020年全力启动。今年的名单还包括针对症状和神经退行性疾病的药物，这些领域都是众所周知的难题，涵盖从小型生物技术公司到大型制药集团的一系列公司。其中，免疫/炎症性疾病尤为突出，占前十名的三分之一。
在这里，我们将重点关注强生的Ad26.Mos4.HIV疫苗。这款疫苗针对HIV，其适应症广泛，拥有包括强生公司、美国国立卫生研究院、比尔和梅琳达·盖茨基金会在内的众多支持者。
在连续两年的HIV疫苗临床试验失败后，强生的Ad26.Mos4.HIV疫苗的临床数据同样令人失望。这款疫苗采用了与强生COVID-19疫苗相同的腺病毒技术，并针对四种HIV抗原进行研发。尽管该疫苗在南部非洲的2600名感染风险极高的女性中的安全性得到证实，但其疗效远低于期望值。一年内的四剂接种未能达到减少50%HIV传播的主要终点。
数据表明，该疫苗的疗效在两年的随访后仅为25%，与安慰剂组相比并无显著差异，试验因此终止。尽管如此，强生在HIV疫苗领域的探索并未结束。目前，该公司仍在第三阶段Mosaico HIV研究中测试不同版本的疫苗，该研究正在美洲招募男男性行为者和跨性别者以及欧洲地区。强生表示，由于HIV形式的差异以及疫苗配方的不同，导致了这个决定的做出。公司预计该研究将在2024年取得结果。
长期以来，研究人员一直尝试开发HIV疫苗，但始终未能成功。HIV因其多样性和变异倾向而臭名昭著，这使得治疗变得异常困难，同样地，疫苗开发也面临同样的挑战。强生的最新失败并不是个案，过去的研究也未能成功开发出有效的HIV疫苗。随着针对COVID-19的mRNA疫苗的成功，人们对以相同方式应对HIV的期望提高。
Bintrafusp Alfa：Merck KGaA与GSK的双重挫败
在制药界，适应症广泛的多功能药物一直是研发的重点。其中，Merck KGaA与葛兰素史克公司共同开发的bintrafusp alfa便是备受瞩目的一个项目。作为一种双功能融合蛋白，它结合了抗PD-L1和TGFβ抑制的功能，被寄予厚望成为Keytruda的有力竞争对手。它的研发历程却颇为波折。
在2019年，两大制药巨头签署了价值42亿美元的协议，对该药物寄予厚望。试验的结果却接连失利。在INTR@PID Lung 037试验中，它未能超越Keytruda，未能实现其在非小细胞肺癌治疗领域的目标。之后的INTR@PID BTC 047试验也未能如愿，这使得该药物快速获得监管批准的期望破灭。尽管在INTR@PID BTC 055研究中，该药物作为胆道化疗的一线选择显示出积极迹象，但在关键八月的数据公布后，合作项目的希望仍然落空。
葛兰素史克在连续挫折后选择放弃了该药物的研发权利，不再将其列为Merck研发管道中的活跃项目。尽管该药物在研发过程中增强了对于TGF-β通路在疾病中作用的理解，但其进展并未达到预期，对公司的影响远超过财务层面。这款药物的失败对葛兰素史克来说是一个巨大的打击，该公司一直在努力建立研发管道，并面临落后于同行的压力以及激进投资者寻求领导层变动的批评。
除此之外，该药物的失败也给公司的研发负责人带来了压力。医学博士Hal Barron，作为葛兰素史克过去几年管道建设工作的核心人物，负责了包括bintrafusp alfa交易在内的多项摆动项目。他的离开无疑给公司的工作带来了新的挑战。新任的科研负责人Tony Wood，曾在辉瑞工作25年，他的加入以及被任命为候任首席科学，或许能为公司带来新的机遇。
在 COVID-19 疫苗问世之前，全球顶尖的疫苗制造商之一默克公司，发布了基于复制的 V590 和 V591 疫苗候选的早期临床数据并不理想。公司决定将重心转向 COVID-19 的治疗方法，包括与 Ridgeback Biotherapeutics 合作开发的抗物莫努匹韦。
在寻找对抗 COVID-19 的解决方案的早期阶段，人们曾对使用从 COVID-19 康复患者身上提取的恢复期血浆抱有厚望。尽管早期的试验并未达到预期效果，但 CSL Behring 和武田制药在 2020 年联手启动了一项关于高浓度恢复期 COVID-19 抗体的 3 期研究。去年的研究结果是令人失望的，导致了合作的终止。
单克隆抗体在 COVID-19 的治疗范围内成为了重要的选择，最初主要用于中度至重度患者，后来也应用于病情较轻的患者。一些进入公众视野的单克隆抗体药物如礼来的 bamlanivimab/etesevimab 和 Regeneron 的 casirivimab/imdevimab 因 omicron 变体的出现而失去了效力，被新的候选药物所取代。其中包括 GSK-Vir Biotechnology 推出的用于治疗轻度疾病的 Xevudy（sotrovimab），以及阿斯利康开发的 Evusheld（tixagevimab/cilgavimab）——这是首个获得 FDA 批准的用于预防 SARS-CoV-2 感染的药物。
尽管一些抗体试验遭遇挫折，但另一些试验仍在继续前行。对于罗氏和 Atea Pharmaceuticals 的候选药物 AT-527，其 2 期研究的结果令人失望，尽管该药物仍进入了第三阶段。类似地，加拉帕戈斯及其合作伙伴吉利德科学公司在 2021 年经历了两个失败的临床试验，其 SIK 2/3 抑制剂 GLPG3970 在类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的 2a 期试验中未能达标。这使得他们的项目重回临床前阶段，也使得自粘蛋白抑制剂 ziritaxestat 在特发性肺纤维化治疗的第 3 期失败后遭到淘汰。尽管如此，其他一些治疗方法如辉瑞的 Paxlovid 和默克的 Lagevrio（莫努匹拉韦）仍在为 COVID-19 患者带来希望。
在比利时生物技术公司联盟的一系列令人失望之后，终于迎来了一次重大突破——这次胜利似乎为这家公司在医药界带来了新的生机和活力。这一次的亮点在于其一系列药物的进展，包括针对骨关节炎的ziritaxestat和ADAMTS-5抑制剂GLPG1972的积极结果。经过多次的临床测试后，该药物表现出前所未有的良好表现，打破了之前的阴性临床读数僵局。公司也决定继续推进Jyseleca (filgotinib) JAK抑制剂的研发工作，力图在美国市场上获得突破。
并非所有的进展都如此顺利。另一种药物GLPG3312——被称为Toledo项目的一颗明珠，泛SIK抑制剂，在完成了第一阶段的试验后却遭到了放弃。尽管Galapagos公司指出了GLPG390的“更合适的理学特征”，但背后的原因并未公开。
在类风湿性关节炎的LADYBUG试验和溃疡性结肠炎的SEA TURTLE试验中，GLPG3970并未能打败安慰剂。尽管在小型银屑病研究中有一定的疗效表现，但这一结果并不足以支撑该药物的持续开发。Galapagos公司依然对SIK计划充满信心，认为数据已经足够鼓舞人心。
Jefferies的分析师指出，当时GLPG3690遭遇了一些障碍，这些障碍阻止了Galapagos提高剂量以提高疗效。面对这些问题，公司决定转向两种备用化合物，GLP4876和GLP4605。这两个新药来自不同的化学家族，可能会回避之前的耐受性问题，并且都计划在今年开始临床测试。
去年对于Galapagos来说是好消息不断的一年。其口服TYK2抑制剂GLPG3667针对银屑病的治疗取得了进展。尽管该药物仍处于早期开发阶段，但已经引起了业界的广泛关注。尤其是在与百时美施贵宝的deucravacitinib的竞争中，它展现出了强大的潜力。后者已经向FDA提交了申请，数据显示其疗效优于安进的Otezla（阿普斯特）。
Galapagos公司正继续推进TYK2药物的开发，但尚不清楚其是否能够与竞争对手的药物相抗衡。为了重建积极的情绪和增加选择的机会，该公司将需要拿出令人印象深刻的结果来证明其药物的疗效和安全性。为此，吉利德似乎已经在寻找其他地方来增强自己的研发管道，比如在2020年以210亿美元收购了Immunomedics公司。
另一方面，百健公司在淀粉样蛋白靶向物Aduhelm方面的挫折并非其在阿尔茨海默病方面的唯一困境。去年六月，其抗tau抗体gosuranemab在二期临床试验中失败并迅速遭到淘汰。这一结果增加了越来越多的试验失败案例，这些试验涉及针对tau的药物。尽管有患者接受了三剂gosuranemab治疗或安慰剂治疗后的研究结果令人失望，但百健公司依然保持乐观态度并继续探索新的治疗方法。tau可能跟随淀粉样蛋白成为阿尔茨海默病治疗的墓地的事实仍然让人沮丧。罗氏和AC Immune的抗tau抗体semorinemab的研究结果同样令人失望，这引发了业界对tau靶向抗体未来的质疑。尽管这些挫折存在，但研究人员仍在努力寻找新的治疗方法来改善阿尔茨海默病患者的生活质量。百健（Biogen）在生物医药领域的新动态引起了广泛关注。这款经过 Ionis Pharma 授权的反义寡核苷酸产品 BIIB080 已进入第二阶段开发，初步安全性数据已显现，标志着公司在生物医药领域的又一次重大突破。他们也从 Neurimmune 获得了抗体药物 BIIB076 的许可，目前正在进行早期临床试验。
尽管候选药物 LMTX 在一项三期试验中未能超越安慰剂的效益，但百健并未放弃。他们正在另一项试验中测试 LMTX，结果预计在今年晚些时候公布。与此gosuranemab 的试验结果发布之际，百健及其合作伙伴卫材仍对其保持乐观态度。尽管近期关于该药物的争议不断，特别是在疗效、安全性和价格等方面，但百健仍在继续探索后期开发的 lecanemab。这种针对淀粉样蛋白的抗体，针对的是尚未形成阿尔茨海默症典型斑块的可溶性β淀粉样蛋白原纤维。
与此由于 CMS 的决策，其他针对淀粉样蛋白的药物以及实验性阿尔茨海默症药物的前景变得不明朗。尽管如此，gosuranemab的数据并非百健去年唯一的临床挫折。与Ionis合作的反义疗法 tofersen在肌萎缩性侧索硬化症治疗中的三期试验也未能达到预期效果。Biogen 还放弃了针对帕金森病的α-突触白抗体 cinpanemab。尽管如此，Biogen 在研发道路上从未停止探索。
与此诺华公司的药物研发之路也并非一帆风顺。其重磅药物 Xolair 的继任者 ligelizumab 被寄予厚望，用于治疗严重过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹（CSU）。其三期试验的结果并未达到预期效果，使得商业前景变得黯淡。尽管如此，诺华仍在分析数据并寻求其他适应症的可能性，包括慢性诱导性荨麻疹和食物过敏等。与此诺华还在为 CSU 开发口服活性 BTK 抑制剂瑞布替尼。Ilaris在非小细胞肺领域的两项失败试验也让诺华感到失望。诺华并未放弃在生物医药领域的探索和创新。
这些公司在生物医药领域的研发之路充满了挑战和机遇。尽管面临诸多困难，但它们仍在不断探索和创新，以期为患者带来更有效的治疗方法。这种精神值得我们敬佩和期待。尽管风险重重，但成功后的收益潜力巨大，据Jefferies的分析师估计，可能达到约20亿美元。当前，虽然前景看似遥不可及，但诺华公司仍在致力于推进其研发项目，在患者亚组测试中取得了“潜在的临床意义”进展。尽管有一些波折和挑战，这些努力仍然充满了希望。
来自河南省永城市顺和镇刘古同村二队的刘欢，现年33岁。他希望能通过努力，让全家过上更好的生活。他明白要实现这个目标需要面对的风险和挑战，但他仍然选择勇敢前行。就如同医药行业的众多进展背后，科研人员们面对的风险和挑战一样。他们愿意承受压力，勇往直前，只为找到治愈疾病的有效方法。
武田的pevonedistat是一种针对增生异常综合征和急性髓细胞白血病的药物。该公司凭借其独特的NEDD8激活酶（NAE）抑制剂机制，在这一领域开辟了新的道路。这种药物通过破坏蛋白质稳态并驱动分裂的细胞进入程序性细胞亡或凋亡来发挥作用。在临床试验中，它曾显示出令人信服的效果，例如与阿扎胞苷联合使用时，完全缓解率翻了一番。这使它赢得了FDA的突破性指定，并有望改变高危增生异常症患者的前景。近期的试验结果并未达到预期效果，对无事件生存率的改善并未显现。尽管如此，武田仍在其他临床试验中研究这种药物，并期待其未来的表现。
赛诺菲的rilzabrutinib则是另一种充满希望的疗法。它被用于治疗寻常型天疱疮等罕见皮肤疾病，并取得了显著的效果。Principia Biopharma的小分子平台以更高的选择性结合蛋白质，减少了脱靶副作用的可能性，同时仍能提供所需的功效。尽管市场上有许多质疑的声音，尤其是关于BTK抑制剂在免疫疾病领域的扩展尝试多次失败的历史，但赛诺菲依然坚信其潜力巨大。这种疗法可能会扩展至其他更广泛的疾病领域，改变更多患者的命运。这些突破性的药物研发不仅体现了科学的力量，更是科研人员无私奉献和对患者尽责的见证。他们以无比的毅力和专业知识攻克难题，为我们的健康和生活质量做出了巨大贡献。每一个努力的背后都是无数次的试验和失败但他们都选择了勇往直前因为只有这样他们才能看到成功的希望并给无数的患者带来生的希望。在众多反对者中，最引人注目的声音来自Sahm Adrangi领导的Kerrisdale Capital公司。他们坚信，在赛诺菲交易之前，Principia的管道几乎“毫无价值”。此次交易失败无疑引起了广泛关注。其中最为引人注目的是PEGASUS的失败，它使得赛诺菲今年申请批准用于治疗寻常型天疱疮的药物rilzabrutinib未能如愿以偿。虽然这个项目已经终止，但该药物仍处在自身免疫性出性疾免疫性小板减少症的3期试验中，预计明年将公布结果。除此之外，该药还在特应性皮炎和IgG4相关疾病的中期测试中取得进展。赛诺菲还计划在其他领域如哮喘、慢性自发性荨麻疹和温性自身免疫性溶性贫进行试验。
虽然此次失败无疑对Principia的交易情绪造成了打击，但该公司并未放弃。其另一种BTK抑制剂——tolebrutinib（SAR442168）——正在作为多发性硬化症的治疗药物进行第三阶段的研究。Principia和赛诺菲在一项2b期试验中，充分利用了托来替尼穿透脑屏障的能力，数据显示与安慰剂相比，它减少了85%的MS脑损伤。罗氏正在研发的反义物tominersen对亨廷顿氏病患者来说至关重要。尽管多年来没有新的疗法改变这种破坏性神经退行性疾病的进程，但罗氏和Ionis共同研发的这一药物在第3代HD1试验中结果引人关注。该试验旨在减少HTT的产生，HTT是一种驱动罕见疾病的蛋白质。亨廷顿社区经历了不少挫折，去年Wave Life Sciences的一对针对HTT的反义物因未达到目标而遭到淘汰。罗氏的tominersen研究数据中发现了一些新的希望。尤其是在一个疾病负担较低的年轻成年患者亚组中，发现一些临床益处的证据。这也带来了一些新的问题和挑战。更高剂量的tominersen可能有害并掩盖其益处，试验中的其他数据点也支持这一观点。尽管如此，罗氏认为这一发现值得进一步探索，并正在设计另一个二期试验以验证这一发现，为这个项目的未来指明了一个方向。虽然前路坎坷，但希望依然存在。这些医药巨头正在全力以赴地研发新药，以期能为患者带来更好的治疗选择和生活质量。Biohaven的Verdiperstat之旅：从多系统萎缩治疗的尝试到未来的希望
当一种充满希望的疗法在面对尚无有效治疗手段的罕见疾病时遭遇挫折，总是令人倍感失落。Biohaven Pharmaceuticals的verdiperstat正是这样一个尝试，它被设计用于治疗多系统萎缩（MSA）——一种罕见的神经退行性疾病。
Verdiperstat是Biohaven的一款髓过氧化物酶（MPO）抑制剂，它在理论上能够减少可能导致神经细胞退化的脑部炎症。在M-STAR试验中，这款药物并未展现出比安慰剂更好的效果，令期待它能够打破MSA治疗僵局的人们感到失望。
MSA是一种对左旋多巴等标准药物无反应的疾病，其症状包括膀胱失控、体位性低血压以及协调、平衡和言语问题。患者通常在症状出现后的中位数6到10年内因疾病进展而离世。尽管国家统计数据令人沮丧，但希望并未完全熄灭。现在，一些其他正在临床开发阶段的候选药物如灵北公司的抗α突触白抗体Lu AF82422等正在为MSA患者带来新的希望。
虽然Biohaven已经放弃了在MSA中使用verdiperstat的计划，但他们并未停止在神经疾病领域的探索。目前，公司仍在开发这款药物用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。在马萨诸塞州总医院开展的多臂HEALEY ALS试验中，verdiperstat患者的登记已经完成，结果将于2022年中公布。这项研究标志着Biohaven正与一系列潜在的ALS治疗药物一起探索新的治疗方法。
在大型制药公司搁置计划之前，AZ已将Verdiperstat纳入帕金森和MSA的第2阶段研究。对于Biohaven来说，这是一笔巨大的投资——该公司以预付款和潜在的里程碑付款的形式获得了该药物的权益。尽管面临阿尔茨海默病候选药物研发失败的挫折，但该公司仍凭借令人印象深刻的商业产品销售数字展现出强大的实力。尤其是其与辉瑞合作的急性偏头痛治疗药物Nurtec ODT (rimegepant)，在短短时间内便取得了显著的销售成绩。公司也在积极寻求新的研发方向，其后续偏头痛治疗药物zavegepant的权利刚刚从辉瑞公司获得5亿美元的预付款。尽管面临一系列挑战和挫折，但Biohaven的管道中仍充满希望。其研发的药物Troriluzole仍在针对强迫症和遗传性脊髓小脑性共济失调进行试验，这两种适应症的试验结果将于今年晚些时候公布。尽管面临困难，但Biohaven仍在不断寻求突破，为罕见疾病患者带来希望之光。